陶氏の謀叛
義隆の時代は累代の余慶により、栄華はその極に達したが、一門の謀将陶隆房（晴賢）の反逆により、大内家が断絶するという不祥事が起こった。当時戦国不安の世相は、ますます下克上の風潮を見せたが、義隆は時勢をわすれて武事をきらい文雅を愛し、常に人の善意を信じて、ついに不覚の事態をひきおこすに至った。
陶氏は元来大内氏から分かれた巨族で、その祖弘賢は周防の陶（現在山口市の一地区）を領しよって姓とした。その子弘政は周防の富田に移ったが、子孫は代々周防の守護代となり、家老中第一の地位を占めていた。
陶興房は文武兼備の良将で、義興たすけて各地に転戦し大いに功があった。その子がすなわち晴賢である。晴賢は初の名は隆房といっていた。容姿美しく義隆に寵せられていた。晴賢は従来大内の重臣杉重矩と不和であったが、重矩はやはり重臣の青景隆著とも合わなかったので、晴賢、隆著の二人を除こうと策し、主君義隆に二人に反逆の下心があると讒訴した。
たまたま天文十八年（1549）正月に、筑前花尾の城主麻生余次郎の家人小田村肥前の守が殺された事件について、重矩は晴賢が余次郎と兄弟の約を結び、この事件に加わっていると義隆に注進した。これにより義隆は晴賢を呼びよせ、このことを詰問したところ、晴賢は余次郎と兄弟の約は結んだが、この事件については全く関与していないと述べた。
そこで義隆は更に相良武任に命じて杉重矩にその言わんとするところを問わしたが、重矩は自分の話したことが、武任から晴賢の耳に入っては困るので、あわててその態度を一変し、晴賢、隆著に親しみ、まず隆著に武任を悪くいい、武任を恨ましておき、二人して晴賢を訪い、この事件のことは武任が主君に讒言したのだと告げた。晴賢はこの言を信じ、従来から文治派の中心として武断派の陶氏と対立していた相良武任のことを快からず思っていたので、大いに憤慨した。そして武任を側近として寵し、文治派に傾いた主君義隆を廃して、その嫡子義尊を擁立し、大内氏の勢力を私せんと決意した。
天文十九年（1550）八月九五日は仁壁神社と今八幡宮の例祭であったが、義隆、武任が参詣する途中を晴賢等が襲撃する計画があるという噂がながれたので、ついに義隆は社参を中止し、右田右京亮を代参させた。晴賢は驚きその無恨なことを陳したが、陶謀反の浮説はどこからともなくひろがったので、晴賢はやむなく密にその防禦の方法を講じたりした。一方武任は危害がその身に及びくることを恐れて、白石の龍福寺に入って法体となったが、なお不安にたえず、石見国津和野に走り、吉見正頼にたよった。
義隆は流布される噂について、強く晴賢に詰問したが、晴賢の数回に及ぶ釈明を信じ、ようやくこのことは静まった。しかし以来晴賢は快々として楽しまず、ついに病気と称して暇を乞い、領地濃郡富田に帰り、若山城を修理などしてひそかに挙兵の準備を行った。
天文二十年（1551）二月十三日は、恒例によって氷上山の二月会であった。この年は陶晴賢が大頭役をつとめることになっていたがついに出仕しなかった。義隆はこれより晴賢の逆心を警戒するようになった。
晴賢は最初義隆を廃し、その嫡子義尊を擁立しようと考えていたが、この頃計画を変更した。すなわち先に一旦義隆の養子となっていたが、義尊が生まれて離別させられた豊後の大友宗麟の弟晴英（義隆の姉の子）を迎立しようとしていた。晴英も前々の義隆のとった処置に不服の気持もあったので、晴賢の提議を承諾したから晴賢はいよいよ謀叛の意を固くした。
天文二十年八月二十七日、晴賢は兵を率いて富田若山城を出発し、江良房栄・宮川房長を防府口から向わせ、みずからは徳地口から進んで山口を襲撃した。当日山口では大友家の使者を歓迎のため築山の館で能の興行があった。夜に入り能楽が終り宴は散じ使者も退出した頃、所々から陶が謀叛の兵を起し、山口に攻入るとの注進が到着し、上を下への大騒ぎとなった。義隆は屋形は平地であるので防戦に不利であるとし、法泉寺に退いて戦うこととした。
義隆の最後
明けて二十八日、義隆は法泉寺に入った。従う将士は三千余、寺堂を本営とし、冷泉隆豊・黒川隆像・佐波隆運・江口五郎等々に嶽の観音堂・求聞寺山等を守らした。義隆が法泉寺に入ると、かねて去就が不審であった杉重規や内藤興盛等は直ちに陶氏の陣に馳せ加わった。
二条前関白尹房は使者を内藤興盛のもとに送って、義隆を隠居させ、義尊を相続させるという条件で和睦の斡旋をしてくれるよう申し入れたが、興房はもう時期が遅い、義隆は切腹の外ないと答えた。
義隆は法泉寺においても防ぎ難いことを知り、一度九州に落ちのびて再挙をはかろうという家臣の言を入れて、同夜一同は法泉寺の裏山を越えて山口を去った。従う者は冷泉隆豊、黒川隆像、安部隆景、天野隆良、大田隆通、岡屋隆秀、祢宜右延、小幡義実等であった。陶隆康は晴賢の一族であったが、これと相容れず、法泉寺で殿軍として敵の大群を索制しながら戦死した。また義隆の夫人は山伝いに宮野の妙喜寺にのがれて、尼となった。
義隆主従は辛うじて美祢郡綾木村に到ったが、義隆は足を傷めて歩行困難となったので、これから馬にのり、夜明けごろ大津郡仙崎に出て船に乗った。しかし岸を出るとすぐ、風浪が起こって櫓も進まなかったので、義隆は空しく海底に沈むよりは大寧寺に行こうといい、仙崎港に引返した。
義興は敬神の念が深く、在京中伊勢皇太神宮に参詣したこともあるが、帰国後すぐ皇太神宮を勧請する計画を樹て永正十五年から十七年にかけて、山口高嶺の麓に社を造営し伊勢内宮外宮を勧請した。
一行は大寧寺に入り住持異雪慶殊に法話を聴き、義隆は異雪の弟子になって瑞雲珠天の戒名を授かった。ついで一同も戒名を受け、またおのおの辞世の歌をしたためた。九月一日朝、賊兵は山門に迫り来ったので、義隆は万事休することを悟り、寺に火を放って冷泉隆豊の介錯で自刃した。時に四十五才であった。従った家臣もそれぞれ討死した。
嫡男義尊は同日捕えられたが、翌日二日に殺され、ここに大内家の正統は三十一代義隆をもって断絶することとなった。